介绍
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛（3,5-Dibromo-4-hydroxybenzaldehyde，简称 DCHB）属于溴代DBPs，它兼具热稳定性与神经毒性潜能，常规的煮沸饮水处理不仅无法将其去除，反而会提升其在水体中的浓度，给人群健康带来了隐蔽的长期暴露风险。
图一 3,5-二溴-4-羟基苯甲醛
环境赋存特征
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛是一种芳香族溴代醛类化合物，作为氯化消毒的副产物，它已在多种水环境介质中被检出。在中国东部地区的自来水中，DCHB 的最高检出浓度可达 43.2 ng/L（0.154 nM），而在沿海城市的含盐废水中，其浓度可达到 1.76 μg/L，显著高于饮用水中的水平。区别于绝大多数常规 DBPs 的核心特征，是 DCHB 极强的热稳定性与抗挥发性。已有研究证实，煮沸可使自来水中总卤代 DBPs 含量降低 62.3%，是家庭层面降低 DBPs 暴露的有效方式；但 DCHB 在煮沸过程中不会发生挥发与热降解，其浓度反而会随煮沸时间延长逐步升高。
毒理学
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛对人神经母细胞瘤细胞具有细胞毒性，且与其他消毒副产物联用时存在协同毒性效应；对海洋多毛类生物双齿围沙蚕具有发育毒性，同时还可能干扰内分泌系统功能。
脊椎动物水平的神经发育损伤
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛对斑马鱼胚胎具有剂量依赖性的致死效应，72 小时受精后（hpf），30 mg/L 的暴露浓度即可影响胚胎存活，40 mg/L 造成显著死亡，50 mg/L 则导致胚胎全部死亡。在亚致死浓度下，DCHB 可引发明显的发育阻滞，表现为胚胎体长缩短、心率下降、卵黄囊吸收延迟，脑部区域出现特征性空泡化，仅孵化率未受显著影响。
利用神经元特异性标记的转基因斑马鱼 Tg (elavl3:eGFP) 观察发现，3,5-二溴-4-羟基苯甲醛暴露会导致脑部神经元荧光强度与荧光面积呈剂量依赖性下降，提示神经元数量减少或神经突触连接受损。伴随神经元损伤，神经发育相关基因的表达也出现全面紊乱：髓鞘形成关键基因 mbp 表达下调，提示少突胶质细胞发育受阻；星形胶质细胞骨架蛋白基因 gfap 表达失调，影响神经胶质细胞的正常功能；神经递质相关基因同样出现表达异常。
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛暴露导致斑马鱼脑血管密度进行性降低，高浓度下局部脑血管近乎完全消失，神经血管的结构完整性被严重破坏。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，在 DCHB 暴露后出现数量减少、胞体缩小、形态异常的改变，其免疫监视与突触修剪功能受损，进而干扰神经环路的正常构建。
在幼鱼阶段，3,5-二溴-4-羟基苯甲醛暴露导致斑马鱼运动能力呈剂量依赖性衰退，总运动距离、平均游泳速度、活动时长均显著下降，静止时间相应延长，即使在 5 mg/L 的较低浓度下，也可观测到细微的行为异常，提示神经系统对 DCHB 的毒性高度敏感。而针对成鱼的 6 个月慢性暴露实验进一步证实，低至 2 μg/L 的环境相关浓度，即可造成成鱼运动活性降低、狂躁频率下降，同时伴随多巴胺转运体基因 dat 的表达上调，表明长期低剂量暴露可通过干扰神经递质系统，引发成体神经行为异常，其健康影响具有累积性与持久性[1]。
图二 3,5-二溴-4-羟基苯甲醛对成年斑马鱼的行为变化影响
级联毒性机制
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的神经发育毒性由氧化应激触发—内质网应激介导—细胞凋亡执行的级联反应所驱动。氧化应激是 DCHB 毒性的上游启动环节，暴露后斑马鱼脑部活性氧（ROS）水平呈剂量依赖性升高，而超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶的活性显著下降，脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量大幅上升，表明机体氧化 - 抗氧化稳态被打破，氧化损伤广泛发生。同时，p38 MAPK 信号通路相关基因显著上调，该通路作为细胞应激响应的核心介导者，其激活进一步放大了氧化损伤信号。
转录组差异基因的功能富集分析显示，凋亡通路与内质网应激通路显著激活，其中内质网应激关键效应基因 chop 的上调尤为突出。内质网应激是细胞应对内质网功能紊乱的适应性反应，当未折叠蛋白过度累积时，细胞会启动未折叠蛋白反应（UPR）以恢复内质网稳态，但若应激持续或过于强烈，则会转向凋亡通路。3,5-二溴-4-羟基苯甲醛可显著上调内质网分子伴侣 bip，以及 UPR 三大分支中 atf6、ern1、eif2ak3 的表达，表明 DCHB 主要通过 IRE1 与 ATF6 分支激活内质网应激。伴随内质网应激的激活，凋亡级联反应同步启动：促凋亡基因 casp3a、bax 表达上调，凋亡调控基因 bcl2 表达发生改变，TUNEL 染色也直接证实斑马鱼脑部出现大量凋亡细胞，神经元丢失是神经发育缺陷的直接细胞学基础。
将 0.2 μmol/L 的内质网应激抑制剂 Azoramide 与 10 mg/L 3,5-二溴-4-羟基苯甲醛共同暴露后，斑马鱼的神经形态损伤得到明显缓解，脑部神经元荧光强度部分恢复，运动行为缺陷也有所改善。在分子层面，Azoramide 显著下调了 atf6、ern1、chop 等内质网应激基因，以及 casp3a、bax 等凋亡基因的表达，同时使神经发育标记基因 nestin 的表达水平回升。单独使用 Azoramide 的对照组未出现显著表型变化，排除了药物本身的干扰，最终证实内质网应激介导的细胞凋亡，是 DCHB 诱导神经发育损伤的核心分子通路[1]。
参考文献
[1]ZHANG J, GUO Y J, TANG J R, et al. 3,5-Dibromo-4-hydroxybenzaldehyde induced neurodevelopmental defects via endoplasmic reticulum stress-mediated apoptotic pathway in zebrafish[J]. Chemico-Biological Interactions, 2026, 431: 112010.