N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶的有机应用

N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶CAS：88495‑54‑9，别名：Boc‑(S)‑Nipecotic acid、L‑1‑Boc‑六氢烟酸，白色至类白色结晶固体，是小分子药物及拟肽合成手性砌块，具有刺激性，需低温避光密封储存。

有机应用

专利CN201610602494.X公开了一种S‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法，从式A化合物N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶与CDI缩合得式B化合物；式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇。本发明方法原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，绿色经济、易于工业化；本发明方法避免了原有的手性拆分方法的使用，为实现Cobimetinib的大规模生产提供一种可行的技术方案[1]。

在干燥的100mL三口瓶中，将化合物N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶(5.98g,26.08mmol)溶于二氯甲烷(20mL),然后依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.03g,31.30mmol)，三乙胺(7.5mL，57.34mmol)，1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(11.89g，31.30mmol)。将反应物在室湿下反应1h, TLC监测至原料反应完全，加入水40mL淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL),然后用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩后用快速分离柱进行分离纯化得到浓缩有机相进行正向纯化(PE:EA=5:1,R_f=0.4)得到无色油状物为目标产物A-1-8-1-1b(6.50g,23.89mmol,收率:91.67%)[2]。

(S)‑3‑((4‑氟‑3‑甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向N-Boc-(S)-3-甲酸哌啶(3.0g，13.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4‑氟‑3‑甲基苯胺(1.64g，13.1mmol)，HATU(6.0g，15.7mmol)和N,N‑二异丙基乙胺(1.69g，2.16mL，15.7mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜，并待反应完成后，减压浓缩反应液。将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中并用0.05M的稀盐酸(2×30mL)和饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×30mL)。将有机相真空浓缩，并通过柱色谱纯化，得到(S)‑3‑((4‑氟‑3‑甲基苯基)氨基甲酰基)哌啶1‑羧酸叔丁酯(3.75g，11.1mmol，85.2％)，为淡黄色固体[3]。

参考文献

[1] 成都百事兴科技实业有限公司. 一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法:CN201610602494.X[P]. 2018-09-18.

[2] 成都地奥九泓制药厂. 苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用:CN202380078862.3[P]. 2025-07-08.

[3] 重庆医科大学. N-磺酰基杂环衍生物及其制药用途:CN202011640906.1[P]. 2021-04-20.