N-芴甲氧羰酰基-N-甲基-D-丙氨酸（CAS 138774‑92‑2，Fmoc‑N‑Me‑D‑Ala‑OH），分子式C19H19NO4，白色固体手性N‑甲基氨基酸衍生物。由N‑甲基‑D‑丙氨酸 Fmoc保护制备；适用于Fmoc多肽合成，引入N‑甲基-D‑丙氨酸残基，用于肽类药物合成；具有刺激性，需2~8℃避光保存。
合成应用
在冰浴冷却下，向制备例57的目标化合物(1.00g)、N-芴甲氧羰酰基-N-甲基-D-丙氨酸(399mg)和Bop-Cl(416mg)在 CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(422mg)。在室温下搅拌过夜之后，在真空下浓缩反应溶液。将残余物溶解于AcOEt(50ml)，再将该溶液用0.5N HCl、1M NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，再在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱(洗脱液:2%MeOH，在CHCl3中)纯化，得到(5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-8-(1-叔丁氧基乙基)-1-(9H-芴-9-基)-35-[(1R)-1-羟乙基]-32-[(1R,2R,4E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基]-11,14,23,26-四异丁基-29-异丙基-4,5,7,13,17,20,22,28,31-九甲基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧代-2-氧杂-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-十一氮杂三十六烷-36-酸甲酯(1.25g)为无定形粉末[1]。
在一个25mL反应管中加入N-芴甲氧羰酰基-N-甲基-D-丙氨酸(1.0mmol，325.1mg) ，碱Et3N(1.8mmol，182.1mg)和5mL二氯甲烷，随后依次加入三氟甲磺酰基吡啶盐PPDP‑Tf(1.7mmol，755.0mg)和N‑羟基邻苯二甲酰亚胺(1.2mmol，195.7mg) ，搅拌5min。反应结束后，向体系中加入水溶液和二氯甲烷(3×5mL)萃取，柱层析分离得到产物酯，产率为90％[2]。
将上述脱保护得到的胺与N-芴甲氧羰酰基-N-甲基-D-丙氨酸（15.7g，48.2mmol）溶于无水二氯甲烷（54mL），室温下加入N,N‑二异丙基乙胺（DIPEA，15.4mL，88.44mmol）与HATU（22.0g，57.89mmol），搅拌22小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（300mL）稀释；依次用1mol/L盐酸（80mL）、水（50mL）以及饱和食盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩至干。残留物采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为正己烷中0~40%乙酸乙酯梯度洗脱，得到化合物4（12.46g），白色泡沫状固体[3]。
参考文献
[1] 安斯泰来制药有限公司. 新的环肽化合物:CN200680039029.4[P]. 2008-11-12.
[2] 中国科学院兰州化学物理研究所. 一种将羧酸类化合物快速转化为酰胺和/或酯的方法:CN202210678859.2[P]. 2022-08-30.
[3] ENANTA PHARMACEUTICALS, INC.. NOVEL CYCLOSPORIN ANALOGUES FOR PREVENTING OR TREATING HEPATITIS C INFECTION:US2015058830W[P]. 2016-05-12.