3-溴-6-氯哒嗪英文名：3‑Bromo‑6‑chloropyridazine，白色至浅米色结晶固体，熔点：93.5～94℃，难溶于水；易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、DMF等有机溶剂，为哒嗪类双卤代杂环中间体。3-溴-6-氯哒嗪环上溴、氯活性存在差异，能够分步发生Suzuki偶联与芳香亲核取代，用于构建激酶抑制剂等医药分子。
有机反应
3-溴-6-氯哒嗪(1mol)(化合物1),5-苯-2-噻吩硼酸酯(1.2mol),磷酸钠(3mol)溶于1,4-二氧六环中,氮气置换并保护下加入Pd(dppf)Cl2(5%mol),100℃搅拌4小时。LC-MS显示反应完全。冷却至室温,加入水(10体积),用乙酸乙酯(2体积)萃取3次,合并有机层,干燥浓缩,过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得到无色油状物6-(5-苯-2-噻吩) -氯哒嗪(86%收率)(化合物5)。质谱MS[ESI+]m/z=273.40(理论值为273.02)[1]。
3‑[2,4‑双(三氟甲基)苯基]‑1‑[3‑(6‑氯‑1,2‑二嗪‑3‑基)丙‑2‑炔基]‑7‑氟‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂䓬‑2‑酮的合成：在25℃下于N2下，向3‑[2,4‑双(三氟甲基)苯基]‑7‑氟‑1‑(丙‑2‑炔基)‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂䓬‑2‑酮(40mg，0.09mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3‑溴‑6‑氯哒嗪(21.63mg，0.11mmol)、三乙胺(0.03mL，0.19mmol)、碘化铜(I)(1.77mg，0.01mmol)和Pd(PPh3)4(5.38mg)，将混合物在70℃下搅拌4小时。完毕后，将混合物减压浓缩。将粗品用p‑TLC(Pet.ether:EtOAc＝1:2)纯化，得到3‑[2,4‑双(三氟甲基)苯基]‑1‑[3‑(6‑氯‑1,2‑二嗪‑3‑基)丙‑2‑炔基]‑7‑氟‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂䓬‑2‑酮(50mg，0.08mmol，89.14％)，为白色固体[2]。
3‑溴‑6‑[4‑(二丁氧基甲基)哌啶‑1‑基]哒嗪：在室温，将DIPEA(2.71mL，15.51mmol)添加至4‑(二丁氧基甲基)哌啶(1.258g，5.17mmol)和3‑溴‑6‑氯哒嗪(1.0g，5.17mmol)的DMSO(20mL)溶液中，并且在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(20mL)、水(25mL)、NaCl溶液(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在重力下过滤。将溶剂蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0％至30％EtOAc的Et2O溶液，得到标题化合物(1.8g，87％)，为无色胶状物。1HNMR(CDCl3)δ0.94(6H,t),1.33–1.46(6H,m),1.53–1.62(4H,m),1.84–1.98(3H,m),2.94(2H,tt),3.45(2H,dt),3.64(2H,dt),4.17(1H,dd),4.39(2H,d),6.89(1H,dd),7.12–7.29(1H,m)；m/z:ES+[M+H]+＝400.0[3]。
参考文献
[1] 上海和辉光电有限公司. 哒嗪酮衍生物、制备方法以及有机电致发光元件:CN201710112909.X[P]. 2018-09-07.
[2] 株式会社大熊制药. 用于治疗和预防癌症的作为Polθ抑制剂的新型杂环化合物及含该化合物的药物组合物:CN202410937551.4[P]. 2025-01-14.
[3] 阿斯利康(瑞典)有限公司. 能够降解雄激素受体的双官能化合物:CN202480017738.0[P]. 2025-10-24.