研究背景
哌嗪是医药，农药，染料等的重要中间体，哌嗪及其系列化合物是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品，广泛应用于医药，农药，染料，表面活性剂，橡胶硫化促进剂，抗氧剂，防腐剂等领域。结合国内外文献，在抗疟，抗菌，抗结核，抗真菌，抗病毒等方面已经存在上市及正在进行临床试验的含哌嗪类抗微生物药物[1-2]。4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯又名1-N-BOC-(4-氨基苄基)哌嗪，是一种分子式为C16H25N3O2的哌嗪衍生物，常温下表现为类白色固体。
合成探讨
截至目前，生物及化学领域对于哌嗪类物质具有大量研究报道，但是关于4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成报道仍然相对匮乏。通过探究该物质的结构特征，可以推测其潜在合成路径——4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行硝基的选择性还原。如此一来，4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成便显得尤为重要。逆向推导可知，4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯可以1-Boc-哌嗪和4-硝基苄基溴反应得到。一方面，以2-吗啉酮与BOC-酸酐进行反应生成N-BOC-吗啉酮后，再与氨气反应可以生成1-BOC哌嗪[3]。另一方面，将对硝基甲苯，催化剂过氧化碳酸酯和二氯乙烷溶剂投入反应器中，搅拌下于40-50℃下滴加溴素，滴完后于50-60℃下反应至溴颜色褪去，加入双氧水于60-70℃下反应不少于4小时可以生成对硝基苄基溴[4]。
相关研究
以邻硝基苯甲酸为原料，经酰化，缩合，催化氢化得到中间体N-甲基-2-氨基苯甲酰胺(4)。以邻氟硝基苯为原料，经取代，氧化，催化氢化得到中间体2-(异丙基磺酰基)-苯胺(7)。以对氟硝基苯为原料，经取代，催化氢化得到4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10)。以2,4,5-三取代嘧啶为原料，先与不同的苯胺(4或7)在4位发生取代，然后与10在2位发生取代，再经脱Boc保护，最后与二硫化碳以及不同取代的卤代烃先加成后取代得到一系列2,4-二氨基嘧啶类衍生物。对所得物质进行体外酶活性测试，部分化合物对黏着斑激酶FAK的抑制活性(IC50=15.8 nmol·L-1)与阳性对照化合物TAE-226相当，具有较好抑制活性[5]。由上述实验过程可知，4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是重要的中间体。根据结构决定性质的一般化学规律，可以尝试对4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行取代、加成等过程获得新结构2,4-二氨基嘧啶类物质。
参考文献
[1]熊剑.哌嗪及其衍生物的应用[J].江西化工, 2004(2):29-30.DOI:10.3969/j.issn.1008-3103.2004.02.007.
[2]蔡佳利,卢一卉,甘淋玲,等.含哌嗪类抗微生物药物研究进展[J].中国抗生素杂志, 2009(8):10.DOI:CNKI:SUN:ZKSS.0.2009-08-003.
[3]赵孝杰,刘远慧,张敏,等.一种1-BOC-哌嗪的合成方法.CN201610962065.3.
[4]彭新华,石文文,陈天云,等.一种对硝基苯甲醛的高选择性合成方法.2013.DOI:CN102126960 B.
[5]王鑫,秦桥花,付清林,等.2,4-二氨基嘧啶类FAK抑制剂的设计合成及活性评价[J].中国药物化学杂志, 2023, 33(7):498-507.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.07.003.