芴甲氧羰酰基高苯丙氨酸是一种苯丙氨酸衍生物，正常情况下为白色至类白色固体粉末，具有优异的化学稳定性和较好的溶解性，它不溶于水但是可溶于二甲基亚砜等强极性有机溶剂。芴甲氧羰酰基高苯丙氨酸可由苯丙氨酸通过保护反应制备得到，该物质常用作生物合成基础化学原料，有研究报道它可用于合成具有细胞信号抑制活性的酰化寡肽衍生物。
环合反应
图1 芴甲氧羰酰基高苯丙氨酸的环合反应
在火焰干燥的 250 mL Schlenk 烧瓶中，将芴甲氧羰酰基高苯丙氨酸（3.50 g，8.72 mmol，1.0 当量）溶于干燥 DCM（9 mL/mmol）中，向该混合物中加入多聚甲醛（2.60 g，86.6 mmol，10 当量）和硫酸镁（8 g），搅拌混合物后加入三氟化硼乙醚络合物（1.10 mL，1.24 g，8.74 mmol，1.0 当量），在氩气下搅拌 5 小时，过滤混合物并用 DCM 冲洗固体，合并滤液依次用 1 M HCl 水溶液（1 × 25 mL）和盐水（1 × 25 mL）洗涤，用 Na₂SO₄ 干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱色谱纯化（戊烷/EtOAc = 5/1），得到 (9H-芴-9-基)甲基 (S)-5-氧代-4-苯乙基噁唑烷-3-羧酸酯。[1]
缩合反应
图2 芴甲氧羰酰基高苯丙氨酸的缩合反应
在惰性气氛下，将芴甲氧羰酰基高苯丙氨酸（1.94 g，4.84 mmol，1.1 当量）和 HATU（1.92 g，5.06 mmol，1.15 当量）悬浮于无水 DCM（30 mL）中，将反应混合物冷却至 0°C，加入 DIPEA（1.71 g，2.30 mL，13.2 mmol，3 当量），搅拌混合物 5 分钟，随后在 5 分钟内缓慢加入叔丁基 (S)-2-氨基-6-重氮-5-氧代己酸酯（1.00 g，4.40 mmol，1 当量）的无水 DCM（15 mL）溶液，所得混合物在 0°C 下搅拌 30 分钟，再在室温下搅拌 1.5 小时；蒸除 DCM 并加入 EtOAc（100 mL），有机相依次用饱和 NaHCO₃（50 mL）、蒸馏水（50 mL）、10% KHSO₄（50 mL）、蒸馏水（50 mL）和饱和 NaCl（50 mL）洗涤，用无水 MgSO₄ 干燥，蒸除 EtOAc，残余物经硅胶液相色谱纯化（流动相：DCM/EtOAc，10:1），得到叔丁基 (S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)-6-重氮-5-氧代己酸酯。[2]
参考文献
[1] Einsiedler, Manuel; et al, Homophenylalanine-derived benzo[1,4]diazepine-2,5-diones are strong bacterial quorum sensing inhibitors, Organic & Biomolecular Chemistry (2025), 23(4), 835-843.
[2] Novotna, Katerina; et al, Discovery of tert-butyl ester-based DON prodrugs for enhanced metabolic stability and tumor delivery. Journal of Medicinal Chemistry (2023), 66(22), 15493-15510.