背景及概述
氯屈膦酸二钠，又称二氯亚甲基二膦酸二钠，CAS号22560-50-5，分子量288.86，是全球首个广泛应用于临床的非氮类双膦酸盐骨代谢调节剂，自20世纪80年代上市以来，至今仍是肿瘤相关骨病和骨质疏松领域的基础治疗药物之一。
图1 氯屈膦酸二钠的性状图
药理机制
氯屈膦酸二钠的分子结构中，两个膦酸基团可特异性结合骨基质中的羟磷灰石晶体，在骨骼局部形成高药物浓度富集。当破骨细胞启动骨吸收、溶解羟磷灰石晶体时，包裹其中的药物被大量释放，直接进入破骨细胞内部，通过干扰细胞内ATP代谢通路，抑制破骨细胞的骨架组装和酸性水解酶分泌，诱导破骨细胞凋亡，从根源上减少异常骨吸收。同时氯屈膦酸二钠还可通过成骨细胞的间接调控作用，抑制肿瘤细胞在骨基质的黏附、侵袭和增殖，降低骨转移病灶的形成速度。不同于含氮双膦酸盐，氯屈膦酸二钠不会干扰甲羟戊酸通路，用药后急性期发热、关节痛等流感样不良反应的发生率显著更低。
制备工艺
氯屈膦酸二钠工业合成路线以亚磷酸三乙酯和二氯乙酰氯为起始原料[1]，在低温无水条件下发生酰化重排反应，生成二氯亚甲基二膦酸四乙酯中间体，再通过浓盐酸完全水解脱去全部酯基，得到二氯亚甲基二膦酸粗品。粗品经活性炭脱色、纳滤除杂后，用氢氧化钠溶液精准中和至pH4.0~4.5，冷却结晶得到氯屈膦酸二钠成品。后续根据制剂需求，分别制成口服胶囊、静脉注射液两种剂型，全程严格控制重金属和残留溶剂指标，最终产品纯度可达99.5%以上，完全符合各国药典的质量标准。
临床应用
目前临床中氯屈膦酸二钠的核心应用分为四大方向：一是快速纠正恶性肿瘤并发的高钙血症，静脉给药2~5天即可让血钙回落至正常范围，缓解多尿、恶心、意识障碍等急症症状；二是缓解实体瘤、多发性骨髓瘤溶骨性转移引发的顽固性骨痛，多数患者用药2~4周后疼痛评分可明显下降，活动能力显著提升；三是用于乳腺癌、前列腺癌术后患者的辅助治疗，延迟或避免溶骨性骨转移的发生；四是用于各类原发性和继发性骨质疏松，尤其适合无法耐受含氮双膦酸盐不良反应的老年患者，长期规范用药可显著提升腰椎和髋部骨密度，降低脆性骨折风险。临床用药需严格规避严重肾功能不全、骨软化症患者，用药期间定期监测血钙和肝肾功能，保证足量液体摄入，即可在保障疗效的前提下将用药风险降至最低。
参考文献
[1]范晓耿.氯屈膦酸二钠、普拉格雷以及医药中间体的合成.[硕士论文].药物化学.山西大学.2011.