非戈替尼

非戈替尼是一种口服的选择性和可逆的Janus激酶1（JAK1）抑制剂，由Galapagos NV发现并和Gilead合作开发。其主要用于治疗类风湿关节炎。

非戈替尼通过选择性抑制JAK1，减少炎症和免疫介导的疾病的发病机制。

非戈替尼已获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗类风湿关节炎。

以2-氨基吡啶139与乙氧羰基异硫氰酸酯反应开始，发生缩合反应，生成硫脲140，作为粗产物直接用于下一步反应。硫脲140在乙醇和甲醇的混合溶剂中与羟胺盐酸盐反应，扣环形成氨基吡啶三氮唑子结构141。立即在酰化反应条件下处理，构建环丙基酰胺结构。通过将141暴露于氨和甲醇中，生成杂环142，总产率为79%。杂环142与硼酸143进行Suzuki偶联反应。将苯甲醇转化为相应的溴化物145。溴化物145进一步与胺146反应，形成非戈替尼。

Filgotinib(GLPG0634)是一个选择性JAK1抑制剂，其对JAK1, JAK2, JAK3,和TYK2的IC50分别为10 nM, 28 nM, 810 nM,和116 nM。Phase 2。在细胞系中，GLPG0634抑制IL-2和IL-4诱导的JAK1/JAK3/γc信号和IFN-αB2诱导的JAK1/TYK2 II型受体信号，IC50值范围为150 到760 nM。GLPG0634对JAK/STAT信号中JAK1激酶比对JAK2激酶在细胞水平上显示出更高的选择性。此外，GLPG0634也会抑制Th1，Th2，和Th17细胞的分化。口服给药后，大鼠体内的绝对生物利用度适中(45%)，而小鼠体内很高(∼100%)。在大鼠和小鼠CIA模型中，Filgotinib (30 mg/kg 每天 (大鼠)；50 mg/kg一天两次 (小鼠))剂量依赖性减少炎症，软骨，和骨退化现象。 Filgotinib (GLPG0634)在DSS处理的小鼠体内研究表明，JAK1的抑制在临床前小鼠模型中足以实现强的疗效，在发炎的结肠中与STAT3磷酸化的抑制相关。

Target	Value
JAK1 (Cell-free assay)	10 nM
JAK2 (Cell-free assay)	28 nM
TYK2 (Cell-free assay)	116 nM
JAK3 (Cell-free assay)	810 nM

一种高效、选择性的JAK1抑制剂,能够有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性，IC50值分别为10nM、28nM、810nM和116nM。Filgotinib is a potent and selective JAK1 inhibitor. It is considered a promising agent as it inhibits JAK1 selectively. Filgotinib displayed a selectivity of 30-fold for JAK1- over JAK2-dependent signaling. GLPG0634 dose-dependently inhibited Th1 and Th2 differentiation and to a lesser extent the differentiation of Th17 cells in vitro.