研究背景
PD1，全称程序性死亡蛋白1(programmed death protein 1)，在活化的B细胞，T细胞和单核细胞等免疫细胞膜上表达。PD1与程序性死亡蛋白-配体1(PD-L1)相互作用，抑制T细胞增殖，在肿瘤免疫学研究中具有重要作用[1]。随着近年来免疫学的发展，PD1-PDL1抑制剂已在多种恶性肿瘤的治疗中取得突破性进展，PD1-PDL1抑制剂2又名BMS-202，是一种有效的非肽类 PD-1/PD-L 复合物抑制剂，可与 PD-L1 直接结合并阻断人类 PD-1/PD-L 的相互作用，从而显现抗肿瘤活性。
PD1-PDL1抑制剂2等抑制剂能提高部分mCRC患者尤其是错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型患者的疗效。但需要注意的是，虽然该抑制剂部分对某些特定类型的mCRC作用较大，但对于临床上占比达90%以上的错配修复完整/微卫星稳定型mCRC患者，应用PD1-PDL1抑制剂可能会面临治疗效果差的局面[2]。
应用
大量的研究表明，大环类化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物，前药，外消旋体或异构体可以制备PD1-PDL1抑制剂，该类抑制剂能够影响抑制生长因子的生成和细胞增殖，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。与单抗研究开发相比，PD1-PDL1抑制剂作用优异，研究开发抑制此类PD1/PDL1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义[3]。
基于虚拟筛选策略，研究发现靶向PD1/PDL1相互作用的具有全新骨架结构的抗肿瘤小分子抑制剂如PD1-PDL1抑制剂2对PDL1具有较好的亲和力和良好的生物学活性，在细胞和动物水平上可以通过抑制PD1/PDL1相互作用，活化T细胞的免疫应答，从而有效靶向杀伤肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞免疫逃逸之路。此外，该小分子抑制剂无明显的毒副作用。因此，该小分子抑制剂能够有效用于治疗癌症疾病，可用于治疗黑色素瘤，结肠癌，胃癌，乳腺癌，肝癌和肺癌等肿瘤，具有重要的临床价值，开发前景广阔[4]。
参考文献
[1]靶向PD-1/PD-L1的DNA适配体筛选及亲和力检测[J]. 2021.
[2]徐思蕾,莫文慧,何霞,等.PD-1/PD-L1抑制剂在转移性结直肠癌中的应用研究进展[J].医药导报, 2024(1).DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2024.08.013.
[3]蒋晟,周光飚,郝海平,等.抑制PD-1/PD-L1的大环化合物及其应用:CN201910470209.7[P].
[4]姚小军,王凤玲,朱永昌,等.一种具有拮抗PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物及其应用:CN202011136427.6[P].
