简述
氟代苯甲醛是制造医药，农药，香料，染料等多种精细化工产品的重要中间体[1]。化合物中引入三氟甲基基团可以显著提高有机分子的化学和代谢稳定性，亲脂性以及在细胞膜中的渗透性，因此含三氟甲基的化合物常被用于药物研究[2]。2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛是一种既含有氟原子还含有三氟甲基基团的苯甲醛类化合物，分子式为C8H4F4O，分子量为192.11，常表现为无色至几乎无色透明液体。
物化性质
密度：1.432g/mL at 25°C(lit.)
熔点：155-157°C
沸点：156°C(lit.)
闪点：179°F
折射率：n20/D1.458(lit.)
合成工艺
目前，主要采用3-氟三氟甲苯与有机锂试剂进行氢锂交换反应合成2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛。中国专利申请CN 107935863A公开了2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的合成方法，将3-氟三氟甲苯、四甲基乙二胺、二异丙醇胺溶于无水有机溶剂中，在-20～-80℃条件下加入有机锂试剂，在此温度下反应1-8h后，加入DMF，在此温度下继续反应0.5～8h，然后慢慢升到室温，之后淬灭反应，分离提纯得到2-氟-6-三氟甲基苯甲醛。该反应必须在低温条件下进行，优选在-78℃～-60℃低温条件下进行。通常情况下邻位氟原子的存在，在较高温度下进行反应，反应底物在有机锂试剂的作用下会发生β-消除反应，进而生成苯炔中间态产物，继而生成副产物。该合成方法操作繁琐、反应条件苛刻(必须超低温)，因此有必要对2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛的制备方法进行改进。
文献报道了一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛的方法，包括以下步骤：
（1）将3-氟三氟甲苯和四甲基乙二胺溶于四氢呋喃得到溶液A，正丁基锂正己烷溶液溶于四氢呋喃得到溶液B，DMF溶于四氢呋喃得到溶液C，溶液A、溶液B和溶液C分别进行预冷；该过程中3-氟三氟甲苯：四甲基乙二胺：正丁基锂：DMF的摩尔比为1：1.4：1.2～1.6：1～10；溶液A中，3-氟三氟甲苯和四氢呋喃的重量比为1：1～15；正丁基锂的浓度为0.5～2.0M；溶液C中，DMF与四氢呋喃的重量比为1：1～20；预冷温度为-20～0℃。
（2）将溶液A和溶液B同时且连续泵入连续流反应装置进行反应，反应温度为-20～0℃，反应时间为20～180秒，得到反应液D；
（3）将反应液D连续接收至溶液C中，将反应液D连续接收至溶液C中，在-20～0℃保温10～60min，用稀盐酸调节pH，停止搅拌，静置，分层，萃取，合并有机相，干燥，减压蒸发除去有机溶剂，得到的粗产品经减压蒸馏得到2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛。
上述合成方法采用连续流反应装置合成2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛，反应温度为-20～0℃，反应时间为20～180秒，收率达到84％以上。该方法避免了超低温，具有反应条件温和，反应时间短，副产物少，收率高，成本低的优点，同时该方法操作相对简单，具有潜在的工业应用价值[3]。
参考文献
[1]秦海芳.氟代苯甲醛的合成研究进展[J].安徽化工, 2009(06):7-9.DOI:10.3969/j.issn.1008-553X.2009.06.003.
[2]何展荣,黄毅勇,Verpoort Francis.基于三氟甲基砌块的催化不对称傅-克反应研究进展[J].化学学报, 2013, 71(005):700-712.DOI:10.6023/a13010078.
[3]张旭,黄小根,刘波静,等.一种采用连续流反应装置制备2-氟-6-三氟甲基苯甲醛的方法:CN201910969782.2[P].