5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法及作为肟化前体

简介

5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯为白色至类白色结晶性粉末，熔点约 108–110 ℃；易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇等中等极性有机溶剂，在水中几乎不溶。在肟的形成反应中，该化合物作为关键反应原料，其环内酮羰基在盐酸羟胺-三乙胺条件下高效转化为氧亚胺结构。

5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的性状

制备方法

方法一：在氩气条件下，将1M的硼烷四氢呋喃（40 mmol）溶液加入到不饱和衍生物（7.81 g, 40 mmol）四氢呋喃（20 mL）搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。过量的硼烷通过加水（1ml）分解。将一份四水过硼酸钠悬浮液（15.4 g,100 mmol）加入水中（60 mL）。将反应混合物在室温下搅拌一夜。用乙酸乙酯（250 mL）稀释溶液。分离有机层，用水（50毫升）清洗。在无水Na2SO4上干燥有机层并蒸发。用硅胶（500 g）在甲苯/乙酸乙酯（1:1）中层析纯化残渣，得到5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯[1]。

方法二：将氯化铵（180 g）的四氢呋喃（THF, 750 mL）溶液和细粉末状硼氢化钠（28.5 g）放入三颈烧瓶中，在氮气气氛下装有滴漏漏斗、温度计和惰性气体入口。搅拌10 min后，将混合物加热至30℃，在30-40℃下，滴加硫酸二甲基95 g THF （200 ml）溶液。将得到的混合物搅拌3小时，然后冷却至5°C，并通过滴加水（30 ml）淬灭。在室温下加入氢氧化钾（31 g）水溶液（180 ml），然后加入30%过氧化氢（45 ml）（温度低于30℃）。再搅拌40分钟，然后用乙醚（1 L）稀释。将有机相分离，用盐水彻底清洗，在硫酸钠上干燥，并在真空中蒸发，得到175克5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯[2]。

肟化前体

5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯在肟的形成中充当关键反应原料，其环内酮羰基在盐酸羟胺-三乙胺条件下高效转化为氧亚胺结构，为后续官能团化或环系修饰提供高价值的肟中间体。例如：Dacenko等将三乙胺（16 ml, 0.115 mol）和盐酸羟胺（6.9 g, 99 mmol）加入到5-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（15 g, 71 mmol）乙醇溶液中。所得混合物回流2小时，然后在真空中冷却和蒸发。残余物加水，过滤，干燥，得到5-氧亚胺-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯肟[2]。

参考文献

[1] Hrebabecky, Hubert; et al. Synthesis of novel azanorbornylpurine derivatives. Tetrahedron (2012), 68(4), 1286-1298.

[2] Dacenko, Oleksandr P.; et al. Improved Synthesis of Monoprotected 5- and 6-Amino-2-azanorbornanes. Synthetic Communications (2011), 41(7), 981-992.