简介
1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮为白色固体粉末，熔点75-79 ℃，密度1.18 g/cm³，易溶于二氯甲烷、乙腈、乙醇等常见有机溶剂，几乎不溶于水。其结构兼具刚性二苯甲基保护基与高张力四元环酮，在羰基化学中活性突出，可与羟胺、肼类等缩合构建氮杂环丁烷并吡唑/并三唑等稠环。
1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮的性状
合成
方法一：将三乙胺（50.5 mL, 362.6 mmol）加入到1-（二苯基甲基）氮杂丁-3-醇盐酸盐（20 g, 72.5 mmol）氢呋喃（69 mL）和DMSO （173 mL）的搅拌溶液中，温度为°C。将三氧化硫：吡啶络合物（69 g, 433 mmol）按比例加入反应混合物中10分钟。将黄色溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冷水（173 mL）中。提取（1:1）乙酸乙酯：己烷（5 × 200 mL）。用水（200ml）和饱和氯化钠水溶液（200ml）清洗复合有机层。在无水硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。用正己烷中5% v/v的乙酸乙酯层析（硅胶）纯化粗产物得到标题化合物1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮[1]。
方法二：草酰氯1.92 mL二氯甲烷70 mL氮气气氛下，冷却至-74℃，二甲基亚砜3.22 mL，滴加15分钟，在相同温度下搅拌20分钟。在反应混合物中，1-苄基-3-羟基氮杂啶5 g，二氯甲烷25 mL，在相同温度下搅拌75分钟。在反应混合物中，加入11.6 mL的三乙胺，持续20分钟，在相同温度下搅拌150分钟。将反应混合物温度提高到0℃，滴加1 N水溶液盐酸64 mL。混合物在室温下搅拌。分离水层，加入1n盐酸，搅拌分离有机层（重复操作3次）。在冰冷却下，加入2 N氢氧化钠水溶液，直至（pH = 9），用乙酸乙酯搅拌提取。提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。滤液浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化（溶剂：己烷/乙酸乙酯= 100/0 ~ 90/10），干燥后得到1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮[2]。
用途
1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮因环丁酮骨架兼具高环张力与良好离去性，在羰基化合物对肼衍生物的亲核加成-缩合、环化及不对称诱导反应中充当关键反应原料，可用于构建氮杂环丁烷并吡唑、并三唑等稠环骨架。例如：1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮在羰基化合物中肼衍生物的加成反应中充当关键反应原料。例如：将(S)-(-)-1-氨基-2-（甲氧基甲基）-吡咯烷醚（671 μL, 5.00 mmol）滴入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮（1.42 g）中。将混合物加热至90°C 16小时。在减压下浓缩混合物。用闪蒸柱层析（SiO2, 3:1己烷/乙酸乙酯）纯化产物[3]。
参考文献
[1] Discovery of Clinical Candidate 4-[2-(5-Amino-1H-pyrazol-4-yl)-4-chlorophenoxy]-5-chloro-2-fluoro-N-1,3-thiazol-4-ylbenzenesulfonamide (PF-05089771): Design and Optimization of Diaryl Ether Aryl Sulfonamides as Selective Inhibitors of NaV1.7. By: Swain, Nigel. A.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2017), 60(16), 7029-7042.
[2] Pharmaceutical compositions containing pyrazole compounds having CB1 receptor antagonistic effects. Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inventors: Moritani, Yasunori; et al. Japan.
[3] Asymmetric Synthesis of 2-Substituted Azetidin-3-ones via Metalated SAMP/RAMP Hydrazones. Pancholi, Alpa K.; et al. Journal of Organic Chemistry (2016), 81(17), 7984-7992.