背景及概述
非苏拉赞(fexuprazan)，化学名称为1-{5(2，4-二氟苯基)-1-［(3-氟苯基)磺酰基］-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，分子式为C19H17F3N2O3S，分子量为410.41。该药是一种新型的钾离子竞争性阻滞剂，其制备方法是重要的研究课题之一。
图1 非苏拉赞性状图
合成路线
参考文献[1]根据不同的起始原料，对关键中间体5(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(25)和目标物非苏拉赞的合成路线进行归纳总结，汇总的合成路线见图2。
图2非苏拉赞合成路线图
以2，4-二氟苯甲醛(8)与对甲苯亚磺酸(15)为原料，在碱性溶剂(甲酰胺)及酸(樟脑磺酸，CSA)催化的条件下反应得到N-［(α-对甲苯磺酰基(2，4-二氟苯基)甲基］甲酰胺(16);16在三氯氧磷作用下脱水生成［(α-对甲苯磺酰基)(2，4-二氟苯基)甲基］异腈(17);17在强碱氢化钠作用下与2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(3)反应得到关键中间体25。
以中间体(25)为原料，与3-氟苯磺酰氯(26)在强碱氢化钠下发生磺酰化反应得到5-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1［(3-氟苯基)磺酰基］-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(27);然后以二异丁基氢化铝(DIBAL)作还原剂，将27的酯基还原为羟基，再使用氯铬酸吡啶盐(PCC)将羟基氧化成醛基得到5-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-［(3-氟苯基)磺酰基］-1H-吡咯-3-甲醛(28);28与甲胺反应形成席夫碱(Schiffbase)，经硼氢化钠还原得到非苏拉赞。
临床研究
非苏拉赞的Ⅲ期临床数据在2020年消化疾病周(DDW)上由韩国大熊(Daewoong)制药公司首次公布，研究显示，非苏拉赞为新型胃食管反流病药物，患者在使用后的第8周出现99%的胃黏膜愈合率，且耐受性好。同时，非苏拉赞被证实具有显著抑制胃酸分泌的疗效，在缓解烧心以及其他非特异性症状上优于埃索美拉唑，而且缓解作用在夜间也持续存在。
参考文献
[1]王婷文,刘洋,程卯生.盐酸非苏拉赞合成路线图解.[J]中国药物化学杂志.2023-03-25.