3-甲氧基苯硫酚是一种重要的医药中间体,为透明无色至淡黄色液体，有典型的硫醇恶臭，广泛用于合成治气喘新药Raloxifene(雷洛昔芬)、防骨质疏松新药Evista、治乳腺癌新药LY117018(雌激素受体调节剂、HIV蛋白侮抑制剂)等,前景很好。
本文从减小工业污染的角度出发,将Grignard反应应用于3-甲氧基苯硫酚的合成，以间卤苯甲醚为原料,先制得有机镁化合物,再与固体硫反应,最后水解即得3-甲氧基苯硫酚。由于卤代芳烃的反应活性不佳,可添加溴乙烷催化反应。用间溴苯甲醚合成3-甲氧基苯硫酚的收率为51%，纯度达98%以上，且具有易操作、污染小的优点。也曾试以间氯苯甲醚为原料,但收率仅为18.6%。
合成方法[1]
步骤一：3-甲氧基溴苯有机镁化合物(2)的合成
取间溴苯甲醚(94.3g，0.5mol)的THF(250ml)溶液的四分之一量,加至放有金属镁屑(14.0g，0.575mol)的反应瓶。室温搅拌下缓慢滴加溴乙烷(8.3g，0.075mol)的THF(25ml)溶液，加毕缓慢升温至60℃。反应开始后放热,自然升温至72℃左右。冷却下滴加剩余的间溴苯甲醚THF溶液,25min内滴完,然后回流搅拌反应90min，至Mg基本消失后再反应30min,冷至30℃,得灰白色乳状含2的THF溶液。直接用于下步反应。
步骤二：3-甲氧基苯硫酚(1)的合成
搅拌及冷却下将固体硫细粉(18.6g，575mmol)于25min内缨慢分批加至如上所得2的THF溶液中(控制温度不超过50℃)。加毕升温回流反应35min,回收溶剂(约185ml)。冷至60℃,在20min内滴加2.27mol/L硫酸(220ml),升温至70℃进行分解反应,50min后加入6.93mol/L硫酸(72ml)酸化，搅拌15min后分层。分出上层橙色透明液体,蒸馏,收集215~228℃馏分，得淡黄色粗品(43g),再行精馏收集220~226℃馏分，得3-甲氧基苯硫酚[36.8g,51%(以间溴苯甲醚计)],纯度98.08%(HPLC归一化法)。
参考文献
[1] 金宁人,黄银华. 3-甲氧基苯硫酚的合成新工艺[J]. 中国医药工业杂志,2003,34(10):488-489. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2003.10.005.