4-羟基吡啶-3-磺酸是合成托拉塞米的关键中间体,托拉塞米是新一代高效髓袢利尿剂,其注射液最早于1991年在德国上市,其片剂于1993年在美国上市。近30年临床应用证实,托拉塞米适应证广,利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低,更符合药物经济学要求。
4-羟基吡啶-3-磺酸现有的生产工艺是以4-羟基吡啶为起始物料经发烟硫酸和硫酸汞磺化制备得到,该工艺的起始物料4-羟基吡啶原料价格高昂且市场供应量少,不利于商业化生区产。反应原料用到发烟硫酸及硫酸汞等危险品,反应温度高达180~200℃,磺化反应又属于高危和高污染工艺、反应条件苛刻、环境污染大,同时产生大量酸性废水,生产效率低,成本高。为了解决上述问题,本文公开了一种4-羟基吡啶-3-磺酸的合成方法,这种方法以廉价易得的4-氨基吡啶为起始物料,经浓硫酸负压条件下制备得到4-氨基吡啶-3-磺酸中间体,得到的混合液一锅法用于下一步重氮反应制备4-羟基吡啶-3-磺酸。解决了现有的生产工艺操作复杂,三废产量大,生产效率低,反应转化率及收率低、生产成本高等问题。本方法降低制备成本，三废产量低,反应条件温和,工艺安全风险低;简化了反应过程,生产流程简单,生产操作方便,更利于工业化生产;提高了产品收率和纯度,市场竞争力较强[1]。
合成方法
1、往1000mL反应瓶中加入浓硫酸600g,控制温度100℃以下加入4-氨基吡啶200g(2.12mol);开启真空泵负压(-0.095Mpa)状态下升温到125℃反应6小时。
2、完成反应后,将反应液倒入600g的冰水混合物中淬灭,得到4-氨基吡啶-3-磺酸中间体混合液;
3、控温30~40℃,将亚硝酸钠配制液(亚硝酸钠190g(2.76mol) 加水400g溶清)滴加入到4-氨基吡啶-3-磺酸中间体混合液中进行重氮化反应;反应结束后,将反应液升温至95℃保温结晶5小时,再降温至5℃,过滤,烘干得4-羟基吡啶-3-磺酸300.5g,收率81.0%,纯度97.2%[1]。
参考文献
[1]江西聚合医药科技有限公司. 一种4-羟基吡啶-3-磺酸合成方法:CN202310407511.4[P]. 2024-10-22.