(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯是一种手性哌嗪类化合物，常温常压下为无色至浅黄色液体，具有显著的碱性和优异的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于酸性水溶液。(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯可由(2S,5R)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪在碱性条件下和二碳酸二叔丁酯通过缩合反应制备得到，它主要用作医药合成中间体，可用于二肽基肽酶 IV（DPP-IV）抑制剂的合成。
制备方法
将 (2S,5R)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪（600 mg）的二氯甲烷溶液（10 ml）中，加入三乙胺（0.61 ml）和二碳酸二叔丁酯（961 mg），混合物在室温下搅拌 12 小时。反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯，依次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。有机层减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱纯化（己烷:乙酸乙酯 = 90:10~67:33），得到无色油状物（834 mg）。将所得油状物溶于乙醇（15 ml）中，加入 10% 钯碳（437 mg）和乙酸（0.16 ml），在 4 atm 氢气气氛下，混合物于室温搅拌 4 小时。滤除催化剂，所得滤液减压浓缩。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。[1]
偶联反应
图1 (2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的偶联反应
向搅拌中的(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯（374 mg，1.74 mmol）的新鲜蒸馏甲苯溶液（10 mL）中，依次加入 4'-溴-[1,1'-联苯]-4-甲腈（300 mg，1.16 mmol）、叔丁醇钠（223 mg，2.32 mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯（106 mg，0.12 mmol）和 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘（145 mg，0.23 mmol），所得反应混合物用 N₂ 置换，并于 80°C 搅拌 12 小时；冷却至室温后，用水（10 mL）淬灭反应，并用乙酸乙酯（EA，5 mL × 3）萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯，10:1 v/v）。[2]
参考文献
[1] Maruyama, Tatsuya; et al, Preparation of β-amino acid derivatives as dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) inhibitors, Patent Number:JP2008063256 A.
[2] Zhang, Wenqiang; et al, Discovery of novel biphenyl derivatives as androgen receptor degraders for the treatment of enzalutamide-resistant prostate cancer, Bioorganic Chemistry (2024), 148, 107433.