5-溴-1-甲基苯并咪唑英文：5‑Bromo‑1‑methyl‑1H‑benzo[d]imidazole，浅棕至橙黄色固体，部分批次为类白色固体，熔点148–152℃，微溶于水，易溶于DCM、THF、EA、DMF等有机溶剂，是苯并咪唑类医药杂环砌块。
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4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：向用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)硼酸(620mg,1.42mmol,1.00当量)、甲苯(10mL)、5-溴-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑(300mg,1.42mmol,1.00当量)、Pd(PPh3)4(198mg,0.17mmol,0.12当量)、碳酸钠(2M,5mL)和乙醇(1.4mL)的溶液。将获得的混合物在95℃搅拌过夜。冷却至室温后,将该混合物用20mL H2O稀释,用3X30mL乙酸乙酯萃取。将所有的有机层合并,用无水硫酸钠干燥,并在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(95:5)加载到硅胶柱上。合并收集的级分并在真空下浓缩。这产生600mg(96%)4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,其作为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):439[M+H]+[1]。
4‑(1‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑5‑基)苯甲酸的合成：向使用氮气的惰性气氛吹扫并保持于该气体中的250mL圆底烧瓶中放置4‑(四甲基‑1,3 ,2‑二氮杂环戊硼烷‑2‑基)苯甲酸(2.35g,9.47mmol,1.00equiv)在CH3CN/甲苯(70/12mL),5-溴-1-甲基苯并咪唑(2g,9.48mmol,1.00equiv),Pd (PPh3)4(548mg,0.47mmol,0.05equiv),碳酸钠(0.4M,50mL,2.00equiv)中形成的溶液。将所得的溶液在90℃下搅拌18h。在冷却至室温后，将反应混合物倒入50mL水中。使用2x100mL乙酸乙酯洗涤混合物并收集水层。使用盐酸(1N)将溶液的pH至调节至4。通过过滤收集固体并在真空下干燥。这得到2g(84％)题述化合物的白色固体，将该固体在真空下干燥。LC‑MS(ES,m/z):253[M+H]+[2]。
1‑甲基‑5‑[2‑(三甲基甲硅烷基)乙炔基]‑1,3‑苯并二唑的合成：向5-溴-1-甲基苯并咪唑(1.00g，4.74mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.01mL，20.45mmol)、CuI(0.18g，0.95mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.33g，0.47mmol)的DMF(20.00mL)混合物中加入TEA(13.17mL，130.16mmol)。将反应混合物用氩气脱气三次并在80℃下搅拌16h。将所得混合物用水(60mL)稀释并用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用8％的MeOH/DCM洗脱。将粗产物通过反向快速色谱法纯化，将含有所需产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体状的1‑甲基‑5‑[2‑(三甲基甲硅烷基)乙炔基]‑1,3‑苯并二唑(0.51g，42％)[3]。
参考文献
[1] 福马治疗股份有限公司. (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式:CN201980082874.7[P]. 2021-09-10.
[2] 福马治疗股份有限公司. 用于抑制FASN的化合物及组合物:CN202011251734.9[P]. 2021-03-19.
[3] 金耐特生物制药公司. 成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂:CN202180057232.9[P]. 2023-05-02.