LY2874455

LY2874455是一个泛FGFR的抑制剂，对FGFR1，FGFR2, FGFR3, 和FGFR4的IC50值分别为2.8 nM, 2.6 nM, 6.4 nM,以及6 nM。并且也能抑制VEGFR2的活性，IC50为7 nM。Phase 1。在RT-112细胞，HUVECs，KATO-III 细胞，和SNU-16细胞，LY2874455抑制FGF/FGFR介导的信号活性。LY2874455在KMS-11，OPM-2，SNU-16 和KATO-III细胞中表现出FGFR依赖性抗增殖作用。在小鼠心脏组织中，LY2874455对FGF诱导的Erk磷酸化表现出有效的抑制作用， TED50 和 TED90 值分别为1.3 和 3.2 mg/kg。在负荷RT-112，OPM-2 (DSMZ)，SNU-16，或NCI-H460异种移植物的小鼠体内，LY2874455 (3 mg/kg p.o.)剂量依赖性抑制肿瘤生长。LY2874455是一个泛FGFR的抑制剂，对FGFR1，FGFR2, FGFR3, 和FGFR4的IC50值分别为2.8 nM, 2.6 nM, 6.4 nM,以及6 nM。并且也能抑制VEGFR2的活性，IC50为7 nM。Phase 1。

Target	Value
FGFR2 (Cell-free assay)	2.6 nM
FGFR1 (Cell-free assay)	2.8 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	6 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	6.4 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	7 nM

在RT-112细胞，HUVECs，KATO-III 细胞，和SNU-16细胞，LY2874455抑制FGF/FGFR介导的信号活性。LY2874455在KMS-11，OPM-2，SNU-16 和KATO-III细胞中表现出FGFR依赖性抗增殖作用。

在小鼠心脏组织中，LY2874455对FGF诱导的Erk磷酸化表现出有效的抑制作用， TED50 和 TED90 值分别为1.3 和 3.2 mg/kg。在负荷RT-112，OPM-2 (DSMZ)，SNU-16，或NCI-H460异种移植物的小鼠体内，LY2874455 (3 mg/kg p.o.)剂量依赖性抑制肿瘤生长。

向装有加料漏斗、氮气入口、内部温度探针和磁力搅拌器的250 mL三颈圆底烧瓶中加入甲醇（57 mL），并在冰浴中冷却。通过加料漏斗缓慢向所得溶液中滴加乙酰氯（20 mL，281.03 mmol）。随后，通过加料漏斗向该溶液中加入5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-((E)-2-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑（7.1 g，11.59 mmol）的甲醇（40 mL）溶液。加料完成后，移除冰浴，将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。反应完成后，将混合物真空浓缩，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物溶解于甲醇（10 mL）中，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液（120 mL）。室温下搅拌30分钟后，过滤混合物，用水（100 mL）洗涤固体，并真空干燥。通过热乙酸乙酯/甲醇/己烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物(R,E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，为白色固体，产量2.1 g（收率41%）。质谱（电喷雾离子化）m/z 444 [M + 1]+。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/129509, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 8

[2] Patent: US2012/83511, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 3